区别一：含义不同。区别二：用法不同。区别三：在现代汉语中的运用不同。知悉的意思是指知晓，旧时多用于上对下的文书、信件。悉知的意思是全部知道。悉：完全、都、全部。知：明白、了解。
知悉表示：知道、了解，后面可以不接名词，也可以接名词。悉知表示：知道详尽，后面接知道的事情。
知悉：可用于现代汉语公文中，如知悉函的意思是让对方了解、知道情况的函件。一般来说，公文结尾可用“请知悉”。
悉知：一般不用于现代汉语中，多用于古诗文。“世有聪慧明达人，具足天眼悉知见”出自《泉州惠安县迎藏经请小参偈》，作者宋代释宗杲。