章武二年（222年）八月，刘备在东征夺回荆州的途中被打败，撤退至永安，诸葛亮大叹：可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。;至章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。
如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。;诸葛亮涕泣地说：臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！;刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年（225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事。蜀汉在南中安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。
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